Рекомендованный обзор: в трех обновленных Кокрейновских обзорах оценили эффективность вакцин против гриппа

Три Кокрейновских обзора были недавно обновлены с целью включения последних имеющихся доказательств по вакцинам для профилактики гриппа. Эти обзоры, посвященные профилактике гриппа у здоровых взрослых, здоровых детей и пожилых людей, представляют собой серию долгосрочных обзоров одной и той же команды авторов и представлены в Кокрейновской библиотеке:

Вакцины для профилактики гриппа у здоровых взрослых 
резюме на русском языке

 Вместе с последним раундом обновлений авторы и команда редакторов Группы Кокрейн по острым респираторным инфекциям внесли некоторые ключевые решения относительно стабильности накопленных доказательств и критериев, которые будут определять дальнейший прогресс в обновлении. Авторы представили свои перспективы на обзоры на сегодняшний день, а также более подробную картину доказательств в сопроводительной статье в блоге Кокрейн:

Почему были стабилизированы три долгосрочных Кокрейновских обзора по вакцинам против гриппа?  

Три Кокрейновских обзора, посвященные профилактике гриппа у здоровых взрослых, здоровых детей и пожилых людей, являются долгосрочными обзорами одной и той же команды ведущих авторов. Протокол самого первого обзора был опубликован 20 лет назад.
За прошедшие годы обзоры постепенно накапливали доказательства, которые приводили к большей стабильности в выводах. "Стабильный" - это отличительный знак публикации, который обычно указывает на то, что результаты вряд ли изменятся с включением новых исследований, такова степень уверенности в результатах. Обзоры по вакцинам против гриппа представляют нам отчасти другую картину. Читатели могут отметить важные исходы, по которым у нас мало или нет данных. Они могут также увидеть, что в отношении некоторых оценок гриппа и "гриппоподобных заболеваний" (ГПЗ) наша уверенность в доказательствах низкая. Мы достигли той точки, когда доказательства не показывают ничего нового, кроме того, что уже было получено в течение нескольких лет. Мы с разной степенью уверенности знаем о влиянии вакцинации на заболеваемость гриппом и ГПЗ, но сохраняется пробел в нашем понимании того, как вакцины влияют на последствия гриппа. По каждому обзору вклад отдельных исследований отражен в сводной таблице 1 "Исследования, включенные в различные версии этого обзора, и их влияние на наши выводы". В этом месяце три обзора появятся в их последнем обновленном и стабилизированном формате. Хотя мы не считаем, что периодическое обновление завершит существующую картину, наше решение о стабилизации является условным. Эти три обзора не будут обновляться до тех пор, пока не будут выполнены определенные критерии. 
Во-первых, пока не появятся новые испытания, отвечающие критериям включения. За последнее время было проведено несколько испытаний, представляющих интерес, поскольку некоторые считают сравнение с неактивным контролем неэтичным. Последнее завершенное испытание с участием пожилых людей датируется почти двумя десятилетиями назад. Мы не смогли найти подходящих продолжающихся испытаний. 
Вторым условием является внедрение нового поколения вакцин, основанных на новых технологиях. Это возможно, учитывая то, что разрабатывается несколько современных технологий, например, вакцины, содержащие фрагменты гемагглютининового антигена (“стебель”, англ. - “stalk”) на вирусной поверхности (так называемые вакцины, обладающие специфичностью к стеблю).4
Третье условие является более сложным: разработка и тестирование новой причинно-следственной парадигмы ГПЗ и гриппа. В настоящее время требуется массивный всемирный механизм для ежегодного создания новых вакцин, направленный на изменения вирусных антигенов и решение проблемы плохой стойкости вырабатываемых антител у людей. Однако программы отбора и производства вакцин основаны на этиологических предположениях, которые не являются ни объяснительными, ни прогностическими, как это показано в наших обзорах. В целом, самый большой набор данных, накопленный на сегодняшний день, был получен из испытаний, проведенных среди населения, которое с наименьшей вероятностью получит пользу от вакцин, но с наибольшей вероятностью выработает иммунитет: здоровые взрослые. В испытаниях с участием здоровых взрослых высокий серологический ответ сопровождался очень малым клиническим эффектом (необходимо вакцинировать 71 здорового взрослого, что предотвратить заболевание гриппом у одного из них). Этот слабый эффект нельзя объяснить просто несоответствием антигенов вакцины диким вирусным антигенам. Больший эффект наблюдается у детей в возрасте старше двух лет (необходимо вакцинировать пять детей, чтобы предотвратить один случай заболевания гриппом, хотя относительно этих оценок есть огромная неопределенность). Существует мало доказательств в отношении предотвращения осложнений, передачи вируса или времени отсутствия на работе. В других обзорах были сделаны похожие выводы.5  
Во время стабилизации мы обновили рандомизированные доказательства, но впервые решили не обновлять большую базу обсервационных доказательств. Обсервационный набор доказательств по-прежнему существует в обзорах, но только как историческая запись их более ранних версий. Обсервационные (наблюдательные) исследования были включены в обзоры более десяти лет назад в надежде на то, что они могли бы предоставить долгосрочные и редкие данные в отношении вреда и улучшить внешнюю валидность доказательств из испытаний. Их качество оказалось настолько низким, что их выводы были неубедительными или ненадежными. Наиболее важным примером является исследование с дизайном «case-negative» по оценке эффективности противогриппозной вакцины post hoc  (т. е. после сезона гриппа) путем сбора данных из программы наблюдения. Дизайн этого исследования, который схож с исследованием случай-контроль, включает отбор случаев гриппа (случаев ГПЗ с положительными результатами теста на вирус гриппа) и контрольной группы (случаев ГПЗ с отрицательными результатами теста на вирус гриппа), и расчеты отношения шансов (ОШ) относительно воздействия сезонной вакцины. Оценка эффективности вакцины проводится на основе этих ОШ по стандартной формуле (эффективность вакцины = 1 - ОШ в%). Однако, несмотря на популярность,6,7 дизайн «case-negative» имеет ограниченное значение для общественного здравоохранения, поскольку предусматривает проверку не эпидемиологической эффективности, а лабораторной эффективности вакцины (способность вакцины генерировать отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР)). Так как и «случай», и «контроль» являются симптоматическими, любая профилактика сосредоточена исключительно на отрицательных результатах ПЦР. Кроме того, невозможно получить каких-либо полезных абсолютных показателей воздействия на общественное здоровье (таких, как снижение абсолютного риска (САР) и его обратная величина, число людей, которых необходимо вакцинировать для предотвращения одного случая заболевания), поскольку базовая частота возникновения инфекции и вирусная циркуляция не являются частью расчета оценок эффекта. Также есть проблемы с математическими допущениями при применении этого дизайна (для ознакомления с деталями см. обзоры). Исследования с дизайном «case-negative» являются иллюстрацией узкого и ретроспективного фокуса на вирусах гриппа вместо оценки  кластера заболеваемости ГПЗ в целом, представляющей интерес для пациентов и их лечащих врачей. Ретроспективный расчет относительных оценок лабораторной эффективности может представлять интерес для будущих решений относительно состава вакцин, однако их применимость для повседневных решений представляется сомнительной.
Основополагающее предположение, что вакцинация против гриппа не влияет на риск инфекций, вызванных не вирусом гриппа, противоречит недавнему отчету о ходе клинического испытания, проведенного Коулингом и соавторами. 8. У 115 участников, получивших трехвалентные вакцины против гриппа, был более высокий риск острой респираторной инфекции, не связанной с вирусом гриппа (ОР 4.40; 95% ДИ 1.31–14.8), по сравнению с теми, кто получал плацебо. Среди этиологических агентов в основном были риновирусы и вирусы Коксаки/Эхо; эпизоды ГПЗ встречались вскоре после пика активности гриппа. 
Существующая ежегодная регистрация кандидатов вакцин против гриппа основывается на их способности вызвать хороший ответ в выработке антител. Но этот ответ является плохим предиктором эпидемиологической защиты. Это еще один пример использования суррогатных исходов в биомедицине, когда влияние на клинически значимые исходы остается неизмеренным или неподтвержденным в рандомизированных испытаниях: влияние на осложнения и смертность от гриппа.
Простой ответ заключается в том, что мы не понимаем, что именно является целью. В чем заключается угроза гриппа, и чего мы можем ожидать от вакцин?
Глобальная программа ВОЗ по гриппу вместе с Глобальной системой эпиднадзора за гриппом и принятия ответных мер представляют собой комплексную сеть из 143 национальных центров и специализированных лабораторий в 113 государствах, осуществляющих эпиднадзор за циркулирующими вирусами гриппа. Глобальная система эпиднадзора за гриппом и принятия ответных мер была разработана для руководства в отношении ежегодного производства вакцин против гриппа, и основное внимание уделено вирусам гриппа, их вариантам и новым штаммам.
Однако нет надежной системы мониторинга и количественной оценки эпидемиологии и воздействия ГПЗ, синдрома, который проявляется клинически. Лишь в нескольких государствах имеются достоверные данные о числе обращений к врачу или случаев госпитализации в связи с ГПЗ, и ни в одном из них не связывают эти данные с долей ГПЗ, вызванных вирусом гриппа. Мы не знаем точно, каков вклад ГПЗ в заболеваемость и каков вклад доли ГПЗ, вызванных вирусом гриппа. Проспективные исследования, распределяющие «позитивность» (положительные результаты теста на вирусы) по вирусам, вероятно вызывающим ГПЗ, редки, так как интерес сосредоточен на гриппе. Стандартная цитируемая цифра в 36 000 смертей в год в США основана на категории "смертности от заболеваний дыхательной системы и системы кровообращения", включая все типы пневмоний, в том числе вторичные из-за мекониальной аспирации или бактериальных причин. Совсем недавно центры США по контролю и профилактике заболеваний предложили оценку воздействия (влияния этих заболеваний) в диапазоне от 3000 до 49000 смертей в год. Когда подсчитываются фактические свидетельства смерти, смертность от гриппа в среднем составляет в среднем чуть более 1000 случаев в год. Таким образом, фактическая угроза неизвестна (но, вероятно, невелика), как и оценка воздействия вакцинации.
Неопределенность в отношении этиологии ГПЗ, их капризная природа и слабая корреляция между иммунитетом и защитой указывают на возможные причинные или параллельные факторы в генезе ГПЗ или гриппа. Другими словами, наличие вируса может быть только одним из факторов, необходимых для развития гриппа или ГПЗ.
Мы надеемся, что у кого-нибудь будет интерес или смелость разработать эффективные способы контроля вирусных инфекций верхних дыхательных путей. Между тем наши обзоры останутся свидетельством научного провала индустрии и правительств в отношении наиболее значимых клинических исходов у пациентов.
Tom Jefferson
Старший преподаватель
Оксфордский университет и Центр доказательной медицины 
Оксфорд OX2 6GG
 
Alessandro Rivetti
Отдел профилактики - S.Pre.S.A.L, ASL CN2 Alba Bra, 
Aльба, Италия
 
Vittorio Demicheli
Группа Кокрейн по острым респираторным инфекциям

Том Джефферсон - старший преподаватель Оксфордского университета и Центра доказательной медицины. Он и его соавторы долгое время являются  авторами и членами  Кокрейн. В этом посте они поделились своей личной интерпретацией результатов и значимости трех недавно обновленных Кокрейновских обзоров по эффективности вакцин против гриппа у различных групп населения. Пожалуйста, обратите внимание на стандартное заявление об отказе от ответственности в отношении всех сообщений в блоге Кокрейн в нижней части этой страницы.

Благодарности
Chris Del Mar, Peter Doshi, Mark Jones
 
Ссылки
1. Demicheli V, Jefferson T, Ferroni E, Rivetti A, Di Pietrantonj C. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 2. Art. No.: CD001269. DOI: 10.1002/14651858.CD001269.pub6.
2. Jefferson T, Rivetti A, Di Pietrantonj C, Demicheli V. Vaccines for preventing influenza in healthy children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 2. Art. No.: CD004879. DOI: 10.1002/14651858.CD004879.pub5.
3. Demicheli V, Jefferson T, Di Pietrantonj C, Ferroni E, Thorning S, Thomas RE, Rivetti A. Vaccines for preventing influenza in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 2. Art. No.: CD004876. DOI: 10.1002/14651858.CD004876.pub4.
4. Treanor J. Influenza vaccination. New England Journal of Medicine 2016;375(13):1261-8. [DOI: 10.1056/NEJMcp1512870]
5. Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, Belongia EA. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases 2012;12(1):36-44.
6. Foppa IM, Haber M, Ferdinands JM, Shay DK. The case test-negative design for studies of the effectiveness of influenza vaccine. Vaccine 2013;31(30):3104-9.
7. Valenciano M, Ciancio BC, I-MOVE study team. I-MOVE: a European network to measure the effectiveness of influenza vaccine. Eurosurveillance 2012;17(39):pii=20281.
8. Cowling B, Fang V, Nishiura H, Chan K-H, Ng S, Ip DKM, et al. Increased risk of noninfluenza respiratory virus infections associated with receipt of inactivated influenza vaccine. Clinical Infectious Diseases 2012;54(12):1778–83.
Раскрытие информации о конфликте интересов
Том Джефферсон (TJ) был получателем гранта Британского национального института исследований в здравоохранении за Кокрейновский обзор по ингибиторам нейраминидазы при гриппе. Кроме того, TJ получает гонорары от своих книг, изданных Il Pensiero Scientifico Editore (Рим) и Blackwells. TJ иногда дает интервью компаниям, занимающимся исследованиями рынка, по I и II фазам исследований фармацевтических продуктов. В 2011-2013 годах TJ выступал в качестве эксперта-свидетеля в судебных процессах, связанных с противовирусным лекарственным препаратом осельтамивиром, в двух случаях судебного разбирательства по потенциальному ущербу, связанному с вакцинацией, и в трудовом деле по применению вакцин против гриппа у медицинских работников в Канаде. Он выступал в качестве консультанта для компании Roche (1997-1999), GSK (2001-2002), компании Sanofi-Synthelabo (2003), и IMS Health (2013). В 2014 году он был научным советником юридической команды, работающей над осельтамивиром. TJ имеет потенциальный финансовый конфликт интересов по лекарственному препарату осельтамивир. В 2014-2016 гг. TJ был членом трех консультативных советов в Boerhinger Ingelheim. Он является обладателем гранта Фонда инноваций методов Кокрейн за разработку руководства по использованию данных регуляторных органов в Кокрейновских обзорах. TJ был членом независимого комитета по мониторингу данных для клинического испытания Sanofi Pasteur по вакцине против гриппа. В период 1994-2013 гг. TJ был координатором Группы Кокрейн по вакцинам. TJ был одним из подписавших жалобу Северного Центра Кокрейн на Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) по поводу неправильного администрирования в EMA в отношении расследования предполагаемого вреда вакцин против ВПЧ и последующих жалоб на Европейского омбудсмена. TJ является совладельцем гранта Фонда Джона и Лауры Арнольд для развития центра поддержки РИАТ (2017-2020) и гранта сети Jean Monnet, в 2017-2020 - сети «The Jean Monnet Health Law and Policy».
Demicheli и Rivetti: нет конфликта интересов.
 
Официальный блог Кокрейн курируется и поддерживается Департаментом коммуникаций и внешних связей. Для предоставления материала для публикации в блоге или для добавления комментариев к блогу, пожалуйста, пишите по адресу  электронной почты news@cochrane.org. 
 
В блоге Кокрейн представлены комментарии и личное мнение по темам, представляющим интерес для целого ряда участников работы Кокрейн. Мнения, размещенные в блоге Кокрейн, принадлежат отдельным участникам и не обязательно отражают взгляды или политику Кокрейн. 

Четверг, 1 Февраля 2018 года